Como age a Ketamina?
Uma parcela significativa dos pacientes com sintomas depressivos não responde ao tratamento medicamentoso habitual [1], com consequências graves em relação à qualidade de vida e aumento da incidência de desfechos desfavoráveis. [2] [3].
Artigos sobre a resistência ao tratamento da depressão:
O tratamento da depressão e a resistência medicamentosa
Por que meus antidepressivos não funcionam?
Um estudo observacional latino-americano demonstrou que 40,4% dos pacientes brasileiros se encaixaram na definição de depressão resistente ao tratamento. [4]
Para estes pacientes, novas fronteiras vêm sendo desbravadas. Uma nova alternativa que desponta com resultados satisfatórios é o uso da Ketamina. Mas o que é e como age a Ketamina no combate à depressão?
O que é a Ketamina?
Criada em 1962, é uma droga utilizada há muito tempo em contextos cirúrgicos e em medicina de emergência. Além de efeitos anestésicos e hipnóticos, a droga também causa a dilatação dos brônquios pulmonares, facilitando a ventilação e oxigenação, e aumenta a força dos batimentos cardíacos, sendo, portanto, uma opção na abordagem de pacientes de alto risco. [5]
Recentemente, seu uso vem sendo estudado também em outros contextos, como sedação ambulatorial [6], controle de dor aguda [7] e crônica, seja por lesão de nervos [8], [9], seja dor oncológica [10].
Além disso, outro uso que vem sendo estudado é o tratamento de depressão resistente ao tratamento [11][12]. Este último é o foco deste artigo.
Como age a ketamina?
Como discutido anteriormente, vários mecanismos são propostos como causadores dos sintomas depressivos. (link para o artigo sobre depressão).
Enquanto a maior parte das drogas antidepressivas leva semanas para obter seus primeiros resultados [13], estudos com Ketamina demonstram que os primeiros efeitos da droga levam apenas horas para serem obtidos, e podem ter duração prolongada, de mais de sete dias, mesmo com apenas uma aplicação [14] [15].
Dentre os possíveis mecanismos de ação que explicam a ação da ketamina como agente antidepressivo, destacam-se os seguintes:
– O bloqueio de receptores NMDA em interneurônios inibitórios no córtex pré- frontal medial (mPFC) leva à desinibição de neurônios pré-sinápticos, aumento a oferta de glutamato nas sinapses. [16] Esta facilitação sináptica levaria então ao aumento da liberação de serotonina e dopamina. [12]
– O bloqueio de receptores NMDA induziria neuroplasticidade homeostática, aumentando a expressão de receptores AMPA no hipocampo, fomentando a formação de novos neurônios através da liberação de BDNF . [12] [16] [17]
– O bloqueio dos receptores NMDA na região da habênula lateral (LHb) diminui a atividade de neurônios de ativação em salvas (burst-firing neurons), que parecem estar ligados ao desenvolvimento de sintomas de depressão [11][12]
– Há também atividade agonista em receptores opioides, o que pode explicar em parte dos efeitos antidepressivos precoces. [18]
– Os efeitos prolongados parecem estar relacionados com o aumento da interconectividade neuronal e aceleração da maturação de novos neurônios no giro dentado (DG) do hipocampo. [12]
– Além de seus efeitos sobre receptores neuronais, a Ketamina possui atividade anti-inflamatória, através da inibição da liberação de citocinas pró-inflamatórias (Il-6, TNF-α). [19]
Como se vê, trata-se de uma droga que age em vários pontos dos desequilíbrios responsáveis pelo desenvolvimento de sintomas depressivos.
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1 – Rush, A. J., Trivedi, M. H., Wisniewski, S. R., Nierenberg, A. A., Stewart, J. W.,
Warden, D., Niederehe, G., Thase, M. E., Lavori, P. W., Lebowitz, B. D., McGrath, P.
J., Rosenbaum, J. F., Sackeim, H. A., Kupfer, D. J., Luther, J., & Fava, M. (2006). Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. The American journal of psychiatry, 163(11), 1905–1917. https://doi.org/10.1176/ajp.2006.163.11.1905
2 – DiBernardo, A., Lin, X., Zhang, Q., Xiang, J., Lu, L.,Jamieson, C., … & Li, G. (2018).
Humanistic outcomes in treatment resistant depression: a secondary analysis of the STAR* D
study. BMC psychiatry, 18, 1-8.
3 – Pérez-Sola, V., Roca, M., Alonso, J., Gabilondo, A., Hernando, T., Sicras-Mainar, A., … &
Vieta, E. (2021). Economic impact of treatment-resistant depression: a retrospective
observational study. Journal of Affective Disorders, 295, 578-586.
4 – Soares, B., Kanevsky, G., Teng, C. T., Pérez-Esparza, R., Bonetto, G. G., Lacerda, A. L., …
& Cabrera, P. (2021). Prevalence and impact of treatment-resistant depression in Latin America:
a prospective, observational study. Psychiatric Quarterly, 92(4), 1797-1815.
5 – Savić Vujović K, Jotić A, Medić B, et al. Ketamine, an Old-New Drug: Uses and
Abuses. Pharmaceuticals (Basel). 2023;17(1):16. Published 2023 Dec 21.
doi:10.3390/ph17010016
6 – Oh, S., & Kingsley, K. (2018). Efficacy of Ketamine in Pediatric Sedation Dentistry: A
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7 – Cha, M. H., Eom, J. H., Lee, Y. S., Kim, W. Y., Park, Y. C., Min, S. H., & Kim, J. H.
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9 – McMullin, P. R., Hynes, A. T., Arefin, M. A., Saeed, M., Gandhavadi, S., Arefin, N.,
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10 – Culp C, Kim HK, Abdi S. Ketamine Use for Cancer and Chronic Pain
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11 – Yavi, M., Lee, H., Henter, I. D., Park, L. T., & Zarate, C. A., Jr (2022). Ketamine
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12 – Kim, J. W., Suzuki, K., Kavalali, E. T., & Monteggia, L. M. (2024). Ketamine:
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14 – Kishimoto, T., Chawla, J. M., Hagi, K., Zarate, C. A., Kane, J. M., Bauer, M., &
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15 – McGirr, A., Berlim, M. T., Bond, D. J., Fleck, M. P., Yatham, L. N., & Lam, R. W.
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16 – Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P.,
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17 – Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I.,
Alkondon, M., Yuan, P., Pribut, H. J., Singh, N. S., Dossou, K. S., Fang, Y., Huang, X.
P., Mayo, C. L., Wainer, I. W., Albuquerque, E. X., Thompson, S. M., Thomas, C. J.,
Zarate, C. A., Jr, & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent
antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533(7604), 481–486.
https://doi.org/10.1038/nature17998
18 – Adzic, M., Lukic, I., Mitic, M., Glavonic, E., Dragicevic, N., & Ivkovic, S. (2023).
Contribution of the opioid system to depression and to the therapeutic effects of
classical antidepressants and ketamine. Life sciences, 326, 121803.
https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.121803
19 – Nikkheslat N. Targeting inflammation in depression: Ketamine as an anti-
inflammatory antidepressant in psychiatric emergency. Brain Behav Immun
Health. 2021;18:100383. Published 2021 Nov 10. doi:10.1016/j.bbih.2021.100383